Das MUSEION wird 1985 vom Verein MUSEION gegründet. 1987 nimmt das Haus als Museum für moderne Kunst unter der künstlerischen Leitung von Pier Luigi Siena und der Präsidentschaft von Karl Nicolussi Leck d e Tätigkeit auf. 2001 weitet es seine Tätigkeit auf die zeitgenössische Kunst aus. Unter der Leitung des Präsidenten Alois Lageder und des Direktors Andreas Hapkemeyer fokussiert sich das Haus auf die Gegenwartskunst, mit besonderer Berücksichtigung der Rolle von Sprache in der Kunst.
Seit 2006 ist das MUSEION eine Stiftung des Privatrechts. Stifter sind die Autonome Provinz Bozen und die Museion Private Founders (ex Verein Museion).

2007 wird Corinne Diserens zur Direktorin des MUSEION ernannt. Unter ihre Leitung zieht das MUSEION 2008 in einen vom Berliner Architekturbüro KSV Krüger Schubert Vandreike realisierten Neubau um.
Das Gebäude, das mit seinen Glasfassaden einen Dialog zwischen der Bozner Altstadt und den in den 20er und 30er Jahren entstandenen neuen Stadtvierteln herstellt, wird im Mai 2008 eröffnet. Vom Jahresende 2008 bis zum Mai 2020 leitet Letizia Ragaglia das M USEION als Direktorin. Im Juni 2020 übernimmt Bart van der Heide die Direktion. Zweckbestimmung der Stiftung MUSEION sind die Förderung und Würdigung der zeitgenössischen Kunst. Die Stiftung versteht sich als Plattform der Rezeption internationaler Kunst u nd als Fördereinrichtung für die Kunst in Südtirol.